免费观看黄页网址大全

你好,歡迎光臨蘇州免费观看黄页网址大全有限公司網站!
回到首頁 丨聯系我們
當前位置:   首頁> 行業新聞
新聞中心

NEWS

聯系我們

CONTACT

行業新聞

無菌藥品GMP檢查指南

作者: 來源: 日期:2019/3/23 14:47:30 人氣:382

一、 目的

免费观看黄页网址大全  本指南的主要目的是為檢查員在實施無菌藥品生產企業檢查時提供指導。檢查組應參照本指南的要求檢查無菌藥品生產質量管理情況,評價企業無菌確保的能力,以確定企業是否符合《藥品生產質量管理規范(2010年修訂)》(以下簡稱GMP)的要求。

二、 適用范圍及檢查依據

免费观看黄页网址大全 本指南適用于無菌藥品的GMP檢查,包括無菌制劑生產全過程和無菌原料藥的滅菌和無菌生產過程。

免费观看黄页网址大全 無菌藥品是指法定藥品標準中列有無菌檢查項目的制劑和原料藥,通常包括大容量注射劑、小容量注射劑、粉針劑、凍干粉針劑、眼用制劑、耳用制劑、埋植劑、供霧化器用的液體制劑、沖洗劑、外用制劑、無菌原料藥等。無菌藥品按生產工藝可分為兩類:采用最終滅菌工藝的為最終滅菌產品;部分或全部工序采用無菌生產工藝的為非最終滅菌產品。本指南適用于對上述不同生產工藝及不同類型的無菌藥品的檢查。

檢查過程中,檢查員應依據《藥品生產質量管理規范(2010年修訂)》及其附錄來確定檢查缺陷所涉及的條款。

三、 無菌藥品生產工藝概述

無菌藥品按生產工藝可分為最終滅菌產品和非最終滅菌產品兩類,部分或全部工序采用無菌生產工藝的為非最終滅菌產品。無菌藥品、直接接觸藥品的包裝材料應盡可能采用熱力滅菌方式進行最終滅菌。采用濕熱滅菌方法進行最終滅菌的,通常標準滅菌時間F0值應當大于8分鐘,流通蒸汽處理不屬于最終滅菌。最終滅菌產品中的微生物存活概率(即無菌確保水平,SAL)不得高于10-6。

(一)  最終滅菌工藝

產品的無菌確保水平不能僅依賴最終滅菌。滅菌工藝必須與產品注冊批準要求相一致,且應當經過驗證。

最終滅菌工藝通常將產品在潔凈度級別較高潔凈區(不得低于C級)進行灌裝和密封,以降低產品的微生物和微粒污染。最終滅菌前的所有工序應盡可能降低產品微生物污染水平,從而降低滅菌工藝的風險。

滅菌方法通常包括濕熱滅菌法、干熱滅菌法、輻射滅菌法、氣體滅菌法。

 1、濕熱滅菌法

本法系指將物品置于滅菌柜內利用高壓飽和蒸汽、過熱水噴淋等手段使微生物菌體中的蛋白質、核酸發生變性而殺滅微生物的方法。該法是熱力滅菌中有效、應用廣泛的滅菌方法。藥品、容器、培養基、膠塞以及其他遇高溫和潮濕不發生變化或損壞的物品,均可采用本法滅菌。流通蒸汽不能有效殺滅細菌孢子,不屬于最終滅菌。

濕熱滅菌法包括過度殺滅法、殘存概率法。

(1)過度殺滅法:

①通常用于熱穩定的產品或物品;

免费观看黄页网址大全 ②無論待滅菌的產品或物品中實際微生物的污染水平和耐熱性如何,均能程度確保無菌確保水平,必要時,應當監控熱原或細菌內毒素;

③待滅菌的產品或物品需要高溫和/或長時間的處理。

免费观看黄页网址大全 (2)殘存概率法:

①需要研究確定產品或物品中微生物污染水平和耐熱性;

②能殺滅微生物,但不破壞產品;

③需對滅菌前產品的微生物污染水平進行日常監控,了解產品及環境監測樣品中微生物的耐熱性。

無論采用何種滅菌參數,都必須證明其滅菌工藝和監控措施足以確保被滅菌產品或物品的無菌確保水平。

免费观看黄页网址大全 2、干熱滅菌法

本法系指將物品置于干熱滅菌柜、隧道烘箱等設備中,利用干熱空氣達到殺滅微生物或去除熱原物質的方法。適用于耐高溫但不宜用濕熱滅菌法滅菌的物品,如玻璃器具、金屬容器等均可采用本法滅菌。

干熱滅菌前,一般無需檢測物品的微生物污染水平。干熱滅菌條件一般為160~170℃×120分鐘、170~180℃×60分鐘或250℃×45分鐘以上,也可采用其他滅菌參數,但均應確保被滅菌物品的無菌確保水平。

免费观看黄页网址大全 某些干熱滅菌條件可除去熱原物質,但必須經過驗證確認。

免费观看黄页网址大全 3、輻射滅菌法

本法系指將物品置于適宜放射源輻射的γ射線或適宜的電子加速器發生的電子束中進行電離輻射而達到殺滅微生物的方法。本法最常用的為60Co -γ射線輻射滅菌。容器、生產輔助用品、不受輻射破壞的原料藥及成品等均可用本法滅菌。

γ射線輻射滅菌所控制的參數主要是輻射劑量(指滅菌物品的吸收劑量)。該劑量的制定應考慮滅菌物品的適應性及可能污染的微生物污染水平及最強抗輻射力,應驗證所使用的劑量不影響被滅菌物品的安全性、有效性及穩定性。常用的輻射滅菌吸收劑量為25kGy。對最終產品、原料藥應盡可能采用低輻射劑量滅菌。滅菌前,應對被滅菌物品微生物污染的數量和抗輻射強度進行測定,以評價滅菌過程賦予該滅菌物品的無菌確保水平。對于已設定的劑量,應定期審核,以驗證其有效性。

輻射滅菌時,應采用適當的化學或物理方法對滅菌物品吸收的輻射劑量進行監控,以充分證實滅菌物品吸收的劑量在規定的限度內。如采用與滅菌物品一起被輻射的放射性劑量計,劑量計要置于規定的部位。在初安裝時劑量計應用標準源進行校正,并定期進行再校正。60Co-γ射線輻射滅菌法常用的生物指示劑為短小芽孢桿菌孢子。

免费观看黄页网址大全 4、氣體滅菌法

免费观看黄页网址大全 本法系指用化學消毒劑形成的氣體殺滅微生物的方法。常用的化學消毒劑有環氧乙烷、氣態過氧化氫、甲醛等,本法適用于在氣體中穩定的物品滅菌。采用氣體滅菌法時,應注意滅菌氣體的可燃可爆性、致畸性和殘留毒性。

本法中最常用的氣體是環氧乙烷,一般與80%~90%的惰性氣體混合使用,在充有滅菌氣體的高壓腔室內進行。該法可用于塑料制品等不能采用熱力滅菌的物品滅菌。含氯的物品及能吸附環氧乙烷的物品則不宜使用本法滅菌。采用環氧乙烷滅菌時,滅菌柜內的溫度、濕度、滅菌氣體濃度、滅菌時間是影響滅菌效果的重要因素。

免费观看黄页网址大全 滅菌條件應予驗證。

免费观看黄页网址大全 (二)  無菌生產工藝

采用無菌生產工藝生產的產品比最終滅菌工藝生產的產品微生物污染風險高,影響因素多。在無菌灌裝工藝中,產品、直接接觸藥品的包裝材料分別滅菌后,在A級潔凈區下灌裝或分裝,以降低微生物污染的風險。對已滅菌藥品、直接接觸藥品的包裝材料的任何操作都存在微生物污染的風險。

免费观看黄页网址大全 傳統的無菌生產工藝中,特別是在操作人員進入灌裝線的A級潔凈區時,人是主要的污染源。除了在關鍵操作區域有常規操作人員干預外,還涉及對無菌產品、直接接觸藥品的包裝材料進行手工操作。目前,已越來越多企業采用更先進的無菌生產技術,如限制進入屏障系統(RABS)和吹灌封技術(BFS),其先進的設計可以減少人員對無菌灌裝關鍵操作區域的干預;隔離操作器可把無菌灌裝和外部環境分隔,限度減低人員對關鍵操作區域的影響。

檢查無菌藥品時,應重點關注對產品有污染風險的系統和區域以及需要嚴格控制的工藝參數。例如,一家企業有數條無菌工藝生產線,應重點關注在A級潔凈區需要最多手工操作的生產線。如果一家企業有多個最終滅菌產品,應重點關注對熱敏感并采用殘存概率法滅菌的產品。

一、 檢查要點

(一) 質量管理系統

 1、企業應當建立藥品質量管理體系,運用質量風險管理的方法對質量風險進行評估、控制、溝通、審核,限度地降低藥品生產過程中的污染、交叉污染以及混淆、差錯等風險,對于無菌藥品而言,應重點關注控制微生物污染的措施。對質量管理系統的檢查分為兩個部分:

(1)檢查企業質量管理部門是否履行了質量管理體系規定的相關職責,并確保質量管理體系有效運行。

(2)檢查企業在生產質量管理過程中收集到的數據,以確定潛在的質量風險。這些數據的審核和評估是確保產品無菌的基本要求,因此,每次檢查都應關注這些數據及趨勢分析報告,評價產品的無菌確保水平。

免费观看黄页网址大全 2、質量管理系統的檢查應包括但不限于所列出的內容:

免费观看黄页网址大全 (1)產品質量回顧分析報告: 

①生產工藝穩定性評價情況;

②產品質量趨勢分析。

(2)投訴與藥品不良反應監測報告:

免费观看黄页网址大全 ①投訴與不良反應監測記錄、評估、調查和處理情況;

②必要時采取的糾正措施;

③對相關產品的處理。

免费观看黄页网址大全 (3)退貨與召回:

①退貨記錄;

②對因產品質量原因退貨的評估。必要時進行延伸檢查;

免费观看黄页网址大全 ③當產品存在安全隱患時,是否及時啟動并迅速實施召回程序;

④對退貨/召回產品的處理。

(4)返工/重新加工及回收:

①對返工/重新加工或回收產品的評估、審核和批準情況,但重新加工僅限于無菌原料藥;

免费观看黄页网址大全 ②必要的驗證、額外檢驗和穩定性考察結果;

③偏差和失敗的調查。

(5)偏差記錄、評估、調查、處理:

發生以下情形時,應針對根本原因或可能的原因采取糾正措施和預防措施:

免费观看黄页网址大全 ①所有無菌檢查陽性結果和培養基模擬灌裝失敗;

②異常的結果或趨勢;

免费观看黄页网址大全 ③滅菌工藝、除熱原工藝驗證或再驗證失敗;

④培養基模擬灌裝、無菌工藝模擬涉及的所有調查; 

⑤環境及人員監控結果超出警戒限度或糾偏限度;

⑥水系統監控結果超出警戒限度或糾偏限度;

⑦涉及關鍵設備過程控制的偏差及設備故障,如滅菌柜、凍干機; 

免费观看黄页网址大全 ⑧產品含量測定、雜質、不溶性微粒、復溶時間(如適用)的OOS數據;

⑨不合格產品(生產過程監測和質量控制檢測結果判定不合格的)。

(6)變更控制:

①變更控制記錄;

②變更對產品質量潛在影響評估、必要的確認或驗證;

③變更批準;

免费观看黄页网址大全 ④上次檢查以來關鍵設施設備的變更控制情況,例如:滅菌器、凍干機、除熱原設備;

⑤無菌生產線、病毒滅活工藝;

⑥純蒸汽系統、工藝氣體系統;

⑦注射用水系統;

⑧空氣凈化系統;

免费观看黄页网址大全 ⑨自動化管理系統。

免费观看黄页网址大全 (7)持續穩定性考察:

①對重大變更或生產和包裝有重大偏差的產品,或重新加工、返工或回收的產品進行穩定性考察的情況;

免费观看黄页网址大全 ②趨勢分析以及發現異常時必要的延伸檢查、評估;

③物料和產品的放行:對物料和產品進行質量評價的記錄。

(8)供應商的評估和批準:

①對供應商的質量評估;

②質量協議;

③供應商質量檔案。

免费观看黄页网址大全 (9)確認與驗證:

免费观看黄页网址大全 ①關鍵設施設備確認方案和報告;

②關鍵工藝驗證,如滅菌工藝驗證、病毒滅活驗證、培養基模擬灌裝;

③共用設備清潔驗證;

免费观看黄页网址大全 ④確認和驗證狀態的維護、再驗證。

免费观看黄页网址大全 (10)委托生產與委托檢驗:

免费观看黄页网址大全 ①委托方和受托方簽訂的書面合同,雙方責任;

②委托方對確保物料和產品符合相應的質量標準所采取的措施;

免费观看黄页网址大全 ③受托方必須具備的廠房、設備、知識和經驗以及人員條件。

(11)人員資質及操作:

免费观看黄页网址大全 ①生產負責人、質量負責人和質量受權人的資質和經驗;

免费观看黄页网址大全 ②關鍵崗位,如配制、滅菌、病毒滅活、無菌灌裝、無菌檢查崗位人員操作的規范性。

(二)  廠房、設施及設備系統

免费观看黄页网址大全 無菌藥品生產廠房、設施和設備能夠滿足產品無菌確保要求。本系統的檢查分由兩部分:

1、檢查、評估企業是否充分考慮廠房、設施和設備的設計滿足預定的用途;

2、評估廠房、設施和設備處于受控狀態的信息數據。

免费观看黄页网址大全 除檢查廠房、設施設備的工藝布局和確認數據外,檢查人員應重點關注廠房、設施及設備預防性維護、維修狀態(如設備老化引起的變形、腐蝕等),特別是設備老化可能引起的或反復發生的異常情況,設備表面無法或難以清潔的部位、未經確認的可能影響產品質量的關鍵設備或系統的變更,超出設施設備生產能力的批量變化。

(1)廠房

基于產品會受到懸浮粒子和微生物污染的風險,潔凈區應有適當的設計標準(如工藝布局、氣流方向、潔凈度級別、不同房間和區域的壓差、溫度、相對濕度等)。應評估廠房設施的設計和工藝布局情況(如:人物流走向、潔凈區設計等),需檢查潔凈區確認和驗證文件以證實符合設計標準。潔凈區確認和驗證數據一般包括:氣流流型試驗、高效空氣過濾器(HEPA)完整性測試、氣流流速測試、懸浮粒子、適當的壓差梯度、溫度和相對濕度等。重點檢查、評估動態生產情況下的氣流方式(如煙霧試驗),以確認無菌藥品、直接接觸藥品的包裝材料所暴露環境的單向流和紊流情況。檢查應包括但不限于所列出的內容:

①檢查日常監測和維護數據是否能確保空氣凈化系統在設定的參數范圍內持續運行(微生物監測檢查要點見實驗室控制系統);

免费观看黄页网址大全 ②需特別注意潔凈室內及潔凈室周邊廠房設施的施工,因為微生物(如真菌的孢子)可能由于墻壁的震動或其它施工作業而被釋放,判定該廠房設施在正式生產前是否能夠通過適當的措施和手段(如環境監測和培養基模擬灌裝試驗)恢復到可接受的環境控制水平;

③檢查生產操作過程中懸浮粒子等環境監測的布點位置,確認是否包含了產品、直接接觸產品的包裝材料暴露的風險的位置;

④檢查日常生產過程中是否監控壓差及壓差梯度、溫度、相對濕度;

⑤確定連續監測系統是否有足以引起操作人員注意的報警功能;

⑥檢查如有超出可接受范圍內的偏差是否進行調查,以評估對產品的影響和必要的糾正措施;

⑦檢查關鍵區域高效空氣過濾器的定期檢測、再驗證情況,包括高效空氣過濾器的完整性測試以及風速、氣流流型的檢查;

⑧檢查潔凈區的清潔和消毒情況。重點檢查無菌產品暴露或未密封的高風險區域。應檢查消毒劑的適用性、效力和局限性以及消毒程序的充分性,包括設定的消毒劑的有效期;

⑨對于共用廠房和設備,應評估其更換品種的程序和清潔程序是否能夠有效防止不同產品之間的交叉污染。

(2)設備

無菌藥品生產中一般使用以下設備:

①生產設備;

免费观看黄页网址大全 ②直接接觸藥品的包裝材料和容器具處理設備(如膠塞清洗機、玻璃器皿除熱原設備);

③公用系統及其相關設備(如注射用水系統及相關設備、工藝用氣系統)。

檢查應包括但不限于所列出的內容:

①生產設備

②無菌生產設備

確定直接接觸產品的設備(例如:過濾器、輸送管路、儲罐、膠塞料斗、灌裝線等)和與產品直接接觸的包裝材料(例如膠塞)在使用前已滅菌并在使用過程中受到保護不會被污染。設備使用日志或其他相關信息應記錄重大維修及可能增加產品受污染風險的其它問題。

免费观看黄页网址大全 ③軋蓋設備(西林瓶)

免费观看黄页网址大全 瓶蓋是確保西林瓶密封的最終封口組件,西林瓶外的鋁蓋可保護膠塞免受外部破壞,同時緊壓住膠塞使之密封。應檢查評估軋蓋設備的參數設置(包括卷曲角度、壓力等),并建立軋蓋設備的預防性維護計劃。

免费观看黄页网址大全 ④灌裝后目檢/自動檢查設備

應對灌裝和密封后的產品通過手動、自動或半自動的方式進行的全部檢查。手動或半自動化檢查應指定檢查環境并校準光源。半自動檢查可使用傳送帶或旋轉目檢設備供操作人員進行檢查。所有的傳送帶及旋轉速率等設定的參數應通過驗證確定。全自動檢測系統應能對給定的產品進行一項或多項瑕疵的檢查,其檢查的瑕疵類型應事先被定義并制備供挑戰性確認瑕疵樣品。常規使用前,灌裝后目檢/自動檢查設備確認以及挑戰性確認應得到評估,挑戰性確認結果與人工目檢操作結果應保持一致。

⑤滅菌設備

免费观看黄页网址大全 檢查應涵蓋用于產品、灌裝設備、容器等滅菌設備的安裝(IQ)、運行(OQ)及性能確認(PQ)、操作、校準和預防性維護。滅菌設備包括濕熱滅菌柜、干熱滅菌柜、干熱隧道烘箱、在線滅菌(SIP)設備和氣體滅菌系統(如:過氧化氫、過氧乙酸)。滅菌設備檢查應包括設備材質、回顧設備設計確認(DQ)中進行描述的技術參數以及是否有適當的測量裝置(如溫度傳感器、壓力表等),并確認滅菌設備維護、校準和排水是否正常。DQ應在IQ和OQ之前進行。

應檢查設備的預防性維護計劃和維護記錄,以確保所有主要變更進行評估并驗證。還應檢查設備的使用日志,如:因循環故障導致的二次滅菌可能顯示滅菌設備存在嚴重問題。二次滅菌對產品質量的影響應進行風險評估。

滅菌設備可以用人工或者電腦控制。對于使用計算機控制系統的應進行評估并確認,如可編輯邏輯控制器(PLC)或者更復雜的數據采集控制系統(SCADA)監管控制。

⑥凍干設備

由于凍干過程中產品處于半加塞狀態,在灌裝結束至密封前無菌產品是暴露在環境中的。檢查應確認半加塞產品的轉運及裝載處于A級層流保護之下。檢查時應觀察產品的進出箱操作。

免费观看黄页网址大全 凍干設備的檢查還應包括:凍干機滅菌驗證、滅菌控制措施、泄露測試、氣體過濾器完整性檢測、溫度和壓力控制器的校準等。

⑦隔離操作器

檢查評估隔離操作器的設計和控制元件,應關注是否能保持產品的有效隔離,如壓差、手套完整性以及物料進、出傳遞時的保護措施等隔離操作關鍵因素。應重點關注嚴格控制物品進出隔離操作器的傳遞過程,以及隔離操作器腔室內的清潔和滅菌程序。隔離操作器表面滅菌主要采用氣體滅菌(如:過氧化氫、過氧乙酸),滅菌驗證應證明可以使生物指示劑達到10-6的減少量。可用定量測試分析裝置(如近紅外)或者化學指示劑(定性測試)去檢查通過生物指示劑驗證出的最差條件的位置。其他應考慮的因素包括如生物指示劑的放置位置及指示劑接種表面的類型。

與產品直接接觸的工器具以及隔離器的內表面應進行滅菌確保無微生物污染。

免费观看黄页网址大全 ⑧限制進入隔離系統(RABS)

免费观看黄页网址大全 RABS系統是一條將操作人員與產品灌裝過程進行有效物理隔離的生產線。操作人員使用手套箱、半身防護服在灌裝過程中對內部區域進行干預操作。通常情況下,RABS的背景環境要求至少為C級,且操作人員應穿著規定的潔凈服。

有兩種形式的RABS,即“開放式的”和“封閉式的”。“封閉式的”RABS在操作全過程中不能打開;“開放式的”RABS一般也處在關閉狀態下進行操作,但在某些預先定義的特殊情況下可以打開柜門進行干預操作。如果該系統在灌裝過程中經常被打開進行干預操作,則不被認為是RABS系統,因為它無法再對關鍵區域進行進出限制。

應當使用殺孢子劑對RABS系統的內表面進行消毒,企業應建立消毒程序,并持續確保消毒程序的有效性。

限制進入隔離系統(RABS)的檢查要點包括:

免费观看黄页网址大全 ? 安裝前應確認手套箱的手套是無菌的。此外,手套安裝后應能夠定期消毒和檢漏,以盡量降低污染的風險。

免费观看黄页网址大全 ? 應確認有明確的書面程序,要求對開門干預的操作過程進行記錄。所有的干預操作均應在批生產記錄中記錄,并包括之后的消毒記錄等。 

? RABS系統的清潔操作應當進行記錄。 

免费观看黄页网址大全 ? 確認所有直接接觸產品的部件,均應在每批產品生產前已進行滅菌。 

免费观看黄页网址大全 ? 觀察物品轉移至RABS內的過程。驗證傳輸系統能夠防護無菌表面不被再次污染。 

? RABS內與產品不直接接觸的表面在每批產品生產前應使用殺孢子劑消毒。整個消毒程序的有效性也應按照計劃進行驗證,并定期評估。

免费观看黄页网址大全 ⑨吹灌封技術(BFS)

吹灌封技術(BFS)是一條集容器成型、灌裝以及封口在連續的工序中自動完成的灌裝過程。吹灌封技術(BFS)是通過減少操作人員的干預操作從而降低產品污染的風險。研究表明被污染的產品數量和微生物污染水平與設備周圍的空氣潔凈度有直接聯系。直接接觸藥品的包裝材料的內表面在容器成型過程之前一直暴露于環境中,在灌裝和密封步驟產品也暴露于環境中。因此,用于生產非最終滅菌產品的吹灌封設備自身應裝有A級層流保護裝置,人員著裝應當符合A/B級潔凈區的式樣,吹灌封設備至少應當安裝在C級潔凈區環境中。用于生產最終滅菌產品的吹灌封設備至少應當安裝在D級潔凈區環境中。

免费观看黄页网址大全 吹灌封技術(BFS)生產線及無菌過濾器一般使用在線滅菌。

免费观看黄页网址大全 吹灌封技術(BFS)的檢查要點包括:

免费观看黄页网址大全 ? 在無菌產品及材料暴露工序操作時(容器成型和灌裝過程),確認設備的高效過濾器處于正常運行狀態并系A級潔凈區。

? 檢查與吹灌封技術相關的公共系統(冷卻水、加熱系統等)已進行了定期監控和預防性維護。 

免费观看黄页网址大全 ? 檢查用于生產線滅菌的在線滅菌系統。確認滅菌周期經過驗證且冷凝水正確排放。該生產線在生產和滅菌過程中也應加以維護。 

? 確認進入BFS系統所在區域的人員經過適當的更衣并受過相關培訓。 

免费观看黄页网址大全 ? 如有可能,觀察設備的啟動過程,以及可能導致污染風險的其他情況。 

⑩反應釜、離心機、干燥機、混合機

這類設備一般用于無菌原料藥的生產。設備和所有的料液輸送管道在使用前必須經過滅菌處理,通常使用在線滅菌或化學滅菌。應檢查在線滅菌系統的驗證、循環控制和常規監控。設備和所有輸送管道應密閉且整個生產過程中保持無菌。檢查企業如何在生產過程中確保設備的完整性。若一臺設備在生產過程中被打開(如添加晶種),應確保敞口操作的環境處于A級層流保護產品不受污染。

免费观看黄页网址大全 11直接接觸藥品的包裝材料和容器具的處理設備

a.膠塞清洗機

檢查過程中應考慮設備確認、膠塞清洗驗證和支持數據、設備的預防性維護(包括維護要求和頻率)、膠塞清洗用水水質、膠塞清洗過程監測情況,以及干燥過程所用氣體的適用性等。

b.去熱原設備

耐高溫物品的去熱原設備包括干熱滅菌柜和/或去熱原的隧道烘箱。不耐高溫的物品,如膠塞的去熱原操作可通過注射用水反復清洗來完成。 

免费观看黄页网址大全 12公用系統相關的設備

a.水系統

免费观看黄页网址大全 應檢查注射用水的生產流程圖、制備系統、分配系統及預防性維護計劃。分配系統包括儲罐、管路、閥門、呼吸器等。與水系統相關的監控系統也應進行評估。可同時參考本指南中物料系統的水系統部分。

免费观看黄页网址大全 b.空調系統:檢查維護與保養;評估監測結果。

c.工藝用氣的相關設備

藥品生產過程中與藥品接觸或與關鍵設備接觸的氣體稱為工藝用氣。用于無菌操作或消毒后操作的氣體必須經過除菌過濾器過濾,以確保無菌。應檢查評估除菌過濾器(通常為疏水性的)的完整性測試。工藝用氣的制備設備也應進行評估,如預防性維護的時間表、監控(如溫度、壓力和相對濕度),并取樣檢測。可同時參考本指南中物料系統的工藝用氣部分。

(三) 物料系統

無菌藥品生產中,每個物料(原輔料、注射用水、直接接觸藥品的包裝材料)的質量屬性均與最終產品的關鍵質量屬性相關。應檢查企業生產用物料接收、待驗、取樣、檢驗、放行、儲存、發放和使用的程序,確認其適用性。取樣的要求參見《藥品生產質量管理規范(2010年修訂)》取樣附錄。物料系統檢查應重點關注無菌和/或無熱原的外購物料。

無菌產品物料管理系統特別關注的方面包括:

免费观看黄页网址大全 1、水系統

在許多無菌產品中注射用水是組成成分。注射用水也被用于設備和膠塞的除熱原(或內毒素)和清潔操作。

(1)觀察和了解制水系統與分配系統的要素。

(2)評估水系統竣工圖,檢查泄漏、管道坡度(通過軸測圖和坡度角度的檢查)、、分配系統中非衛生配件等。

(3)評估如何建立微生物警戒限度和糾偏限度。

(4)評估取樣點、程序、頻次和所作的檢測。

免费观看黄页网址大全 (5)檢查關鍵設備預防性維護和校準程序,包括計劃和設備更新程序。

免费观看黄页网址大全 (6)檢查原始數據,確認上述工作已按照程序完成。

(7)檢查和觀察水系統常規監測(在線TOC和電導率)。

免费观看黄页网址大全 (8)檢查化學、微生物和細菌內毒素測試的趨勢數據。

(9)檢查對處于警戒和糾偏限度或以上結果的調查。

2、純蒸汽

免费观看黄页网址大全 純蒸汽主要用于濕熱滅菌和其他工藝,如設備和管道的滅菌,直接與設備或物品表面接觸,或者接觸到可能影響產品質量的其他物品。純蒸汽冷凝時要滿足注射用水的要求,同時還要監測不凝氣體、過熱值、干燥值等項目。

3、工藝用氣

工藝用氣和相關設備的控制可以結合設施和設備系統開展檢查。應特別注意工藝用氣終端過濾步驟的控制和過濾器完整性測試,包括用于保護產品的惰性氣體。

4、物料

應當盡可能減少物料的微生物污染程度。必要時,物料的質量標準中應當包括微生物限度、細菌內毒素或熱原檢查項目。

(1)免洗膠塞

免费观看黄页网址大全 使用免洗膠塞的制劑生產商,應對膠塞供應商進行嚴格審計,并在內控質量標準中增加內毒素和可見異物檢查項目。

(2)物料的微生物和細菌內毒素檢測

評估企業物料管理系統,確定是否建立進行微生物或細菌內毒素測試的標準及標準的合理性。審查檢測數據以確認物料是否符合標準。如果不符合標準,確認是否實施調查確定原因并執行糾正措施。

(3)直接接觸藥品的包裝材料的標準確認

直接接觸藥品的包裝材料其物理化學屬性對最終產品的無菌性和穩定性至關重要。有些直接接觸藥品的包裝材料看似相似(顏色和尺寸),但系不同的材料制成或者進行了不同的表面處理,如膠塞硅化和I型玻璃硫化銨處理。因此。應檢查企業相關的評價程序,以確保直接接觸藥品的包裝材料始終符合相應的標準。

免费观看黄页网址大全 直接接觸藥品的包裝材料配套完整性對無菌產品至關重要,所以還應檢查企業是否通過檢測核實直接接觸藥品的包裝材料的材質和規格尺寸正確性。

(4)直接接觸藥品的包裝材料完整性

容器-密封件的密封不嚴會導致產品污染。因此,直接接觸藥品的包裝材料的完整性是確保產品在運輸、儲存和使用時保持無菌的關鍵。評價所有無菌產品直接接觸藥品的包裝材料完整性的測試和研究,應至少包括:

免费观看黄页网址大全 ①檢查所有來貨的容器-密封件組件是否符合標準,包括規格尺寸。

②確認相應的研究工作充分模擬滅菌工藝條件,包括處理和儲存中的最差條件。

③確認驗證測試時采用了恰當的樣品。比如,對于最終滅菌產品,選擇的測試樣品應經過了規定的最多滅菌次數。

④測試的靈敏度有詳細說明。

⑤應通過驗證證明容器-密封件完整性,并作為穩定性考察計劃一部分(可以無菌測試代替),且應覆蓋產品的有效期。

(5) 物料傳遞

直接接觸產品的包裝材料在清洗、滅菌和使用的傳遞過程中,應遵循最簡路線。直接接觸產品的包裝材料傳遞過程中的包裝應密封,保存方式應避免二次污染。物料的傳遞過程必須關注傳遞方式以防止二次污染,比如:按規定運轉流程傳遞、包裝方式及相應的措施、可貯存的時間等。

5.中藥注射劑的原料

中藥注射劑主要原料是中藥材,所需的原藥材應由企業自行采購并加工處理。中藥材質量的優劣直接影響到中藥注射劑的質量,因此對中藥材采購、儲存、加工、提取等環節均應進行嚴格控制。檢查時應主要關注以下方面:

免费观看黄页网址大全 (1) 中藥材采購:

中藥注射劑應盡可能采用規范化生產的中藥材,應明確基原,與注冊時保持一致。中藥材產地應保持相對穩定,對購進的中藥材應重新編制批號。比如,購進的不同產地、采收時間、采集部位、藥材等級、藥材外形、規格、包裝等的中藥材,均應分別編制批號。

(2)中藥材驗收與檢驗

應由具有符合相應資質的人員負責中藥材驗收及檢驗。購進中藥材應按《中國藥典》進行檢驗,并增加相應的指紋圖譜檢測項目,以確保中藥注射劑使用的中藥材質量均一、穩定。

(3)中藥材儲存

應按照中藥材儲存條件進行儲存,制定合理的儲存期限,以確保中藥材質量符合質量標準要求。在庫中藥材定期養護,盡量不采取化學方法如藥劑熏蒸等進行處理。

(4)投料提取

中藥材應按工藝規程規定的凈制方法進行處理,提取用水應采用純化水。提取、藥液儲存、濃縮應在密閉系統中操作。提取物關鍵精制工序精、干、包潔凈級別不得低于D級潔凈級別。

(5)過程監控

企業應監測提取物微生物負荷、細菌內毒素水平并有相應的控制措施。

(四) 生產系統

免费观看黄页网址大全 無菌藥品質量確保的重點在于微生物、細菌內毒素和微粒的污染控制,同時也需要關注混淆和交叉污染。采用基于風險的檢查方法,檢查無菌藥品生產系統時應重點關注無菌確保的充分性、內毒素控制,以及微粒的污染控制水平。

免费观看黄页网址大全 1、現場檢查要點

免费观看黄页网址大全 采用無菌工藝生產的無菌藥品,其無菌確保水平取決于生產操作的整體設計。操作造成的污染風險是評價無菌生產工藝操作充分性的關鍵部分。現場檢查時應仔細觀察以下內容:

(1)無菌技術的充分性;

(2)潔凈室內人員行為和操作;

(3)無菌操作前和過程中人員與物料的移動;

免费观看黄页网址大全 (4)無菌生產工藝的穩定性;

(5)消毒操作。

具體而言,檢查必須包括實時觀察高風險的操作,包括但不限于以下內容:

免费观看黄页网址大全 (1)灌裝線的組裝,特別是難以組裝的生產線(如粉針劑灌裝線)以及需要多次無菌組裝的生產線或者沒有在線滅菌的生產線;

(2)生產線和房間的清潔與消毒,應確保所有難以接觸的表面已正確清潔和消毒;

(3)關鍵接觸表面的保護措施應確保其滅菌后和整個操作過程的無菌;

(4)潔凈室內的無菌操作行為,包括設備故障和停機的處理;

(5)人員更衣技術、衣服完整性是否嚴格執行了相關SOP;

免费观看黄页网址大全 (6)人流對環境微生物控制的影響,包括無菌操作間的人員數量及其活動;

免费观看黄页网址大全 (7)物流對環境微生物控制的影響,如物料是否未經消毒從低級別潔凈區轉移至高級別潔凈區;

免费观看黄页网址大全 (8)灌裝操作,特別是干預行為的性質和頻次(培養基模擬灌裝也應涵蓋干預操作),以及裝區的整體情況:

①相關的突發事件干預(如操作人員試圖在操作過程中更換灌裝泵);

免费观看黄页网址大全 ②組裝非在線滅菌的無菌過濾裝置的操作;

③凍干工藝中半加塞瓶的處理(轉運、貯存、裝載)。凍干產品需要注意的是無菌產品小瓶在凍干工藝完成前壓塞并不是密封的。無菌產品在灌裝、半加塞、轉運、裝載凍干機和凍干循環過程中都暴露在環境中。完整的加塞通常發生在凍干循環完成后的凍干箱內。這些操作都必須在A級環境下完成;

免费观看黄页网址大全 ④滅菌前準備(清潔、包裝方式是否能在起到保護作用的同時,仍允許熱力穿透。滅菌工藝驗證應包含確定的裝載方式,其中包裝方式是裝載方式的一部分);

⑤環境監測(盡管監控程序屬于實驗室系統,檢查時還應該觀察實際監控操作,關注取樣點的合理性);

免费观看黄页网址大全 ⑥落塞、壓塞、封口操作是否適當,軋蓋(鋁蓋)操作是否在合適級別背景下的A級送風環境中進行。

免费观看黄页网址大全 2、生產系統檢查中的關鍵點:

(1)人員(更衣、培訓、無菌技術)

免费观看黄页网址大全 操作人員穿著的衣服及防護設施的類型應與工作區域相適應。應有詳細的書面程序描述每個生產區域的更衣要求。凡在潔凈區工作的人員(包括清潔工和設備維修工)應定期培訓,培訓的內容應包括更衣方法和無菌生產技術(無菌生產工藝),以確保無菌藥品的操作符合要求。具體檢查以下內容:

①對于無菌生產工藝,確認潔凈服(通常包括口罩,頭套,防護眼鏡,手套,和靴子)是否經過滅菌并且使用無顆粒脫落性材質。確保衣服覆蓋所有皮膚,頭發和面部毛發。

②傳入的無菌潔凈服/外衣的接受標準及確認方式。

免费观看黄页网址大全 ③生產企業是否建立控制區操作人員培訓程序,培訓內容是否包括更衣方法和潔凈區操作規范,對無菌生產工藝的操作人員的培訓是否包括無菌生產技術,特別是組裝和操作無菌生產線的人員。是否按規定執行。

免费观看黄页网址大全 ④是否建立進入關鍵區域人員的確認和再確認相關程序,并按規定執行,如進行無菌灌裝操作的人員,必須參加培養基模擬灌裝試驗并經過批準。

免费观看黄页网址大全 ⑤是否建立人員監控程序并按規定執行,是否對監控數據進行記錄以便于發現不良趨勢時采取措施。

⑥通過觀察無菌生產操作,評價員工的無菌操作技能。

⑦確認培訓是否持續進行。

免费观看黄页网址大全 (2)培養基模擬灌裝

培養基模擬灌裝通常用于驗證無菌生產工藝。所有的培養基模擬灌裝應盡可能模擬生產操作,應綜合考慮生產線上所有的潛在污染源,包括所有對無菌結果有影響的關鍵操作,及生產中可能出現的各種干預和最差條件。具體檢查以下內容:

免费观看黄页网址大全 ①確認是否有完整的批記錄、環境監測記錄等書面記錄支持培養基模擬灌裝試驗。將實際觀察到的操作和培養基模擬灌裝批記錄顯示的操作進行比較,檢查培養基模擬灌裝是否代表實際生產操作。

培養基模擬灌裝試驗應包括凍干過程(如有),執行該工序模擬時,不應將產品冷凍。

采用無菌生產工藝進行的配制工序,也應包含在模擬灌裝試驗中。

企業如有培養基模擬灌裝的影像資料,應審核是否涵蓋全過程。

免费观看黄页网址大全 ②確認培養基模擬灌裝試驗的執行頻次是否符合要求。培養基模擬灌裝試驗的首次驗證,每班次應當連續進行3次合格試驗。非首次驗證,培養基模擬灌裝試驗應按照生產工藝每班次半年進行一次,每次至少一批。每班代表性活動和干預應包括在每半年的培養基模擬灌裝程序內。確認完成的培養基模擬灌裝試驗是否能支持所有生產工藝及所有類型容器的無菌灌裝。

③確認培養基模擬灌裝容器的數量應當足以確保評價的有效性。批量較小的產品,培養基模擬灌裝的數量應當至少等于產品的批量。

免费观看黄页网址大全 ④確認空氣凈化系統、設備、生產工藝及人員重大變更后,是否重新進行培養基模擬灌裝試驗。

免费观看黄页网址大全 ⑤確認模擬灌裝數量和培養數量的平衡情況。

⑥確認在灌裝中和灌裝后被丟棄的所有不合格產品都有合理的、明確的理由(如膠塞缺失,鋁蓋缺失)。

⑦確認培養后發現破裂和泄漏的產品已調查、計數,所有不合格品都有合適的理由(如是否有明確、合理的原因造成產品不合格)。

免费观看黄页网址大全 ⑧培養后產品的檢查方法應經過確認,檢驗操作人員應是從事微生物檢驗的專業人員。如果不是專業人員,應確認質量部門是否監督檢查,從事檢查的操作人員是否接受過微生物專業人員的相關培訓;

⑨模擬灌裝時間。

對于無菌原料藥培養基模擬灌裝試驗而言,欲證明其生產過程可以達到無菌確保水平的要求,必須執行培養基模擬灌裝試驗,其具體的驗證方法如工序起止點、模擬介質的選擇等可以結合無菌原料藥相應的生產特點進行設計。

免费观看黄页网址大全 無菌原料藥驗證批量,應以滿足模擬介質或者培養基可以接觸到被模擬設備的全部內表面以及足夠分裝不少于正常生產批量的包裝數量為依據設定。實際模擬時還需考慮到介質的溶解性能等因素來確定批次量。

免费观看黄页网址大全  (3)除菌過濾(無菌生產工藝)具體審核以下內容:

免费观看黄页网址大全 ①確認生產中使用的過濾器與驗證研究時是一致的;

②確認實際操作參數和允許的極值在驗證時已覆蓋;

③確定每個產品的除菌過濾驗證已完成;

④觀察過濾器完整性測試,確認按照程序執行;

免费观看黄页网址大全 ⑤檢查任何完整性測試失敗的調查;

⑥檢查是否建立產品除菌過濾的總時間,以防止微生物穿過過濾器。這個時間限制也可以防止上游微生物負荷量或是內毒素負荷量的增加。如果除菌過濾器多次使用,應該確定其最多使用次數,并有合理解釋。

(4)最終滅菌

①確認使用何種類型的滅菌工藝(殘存概率法或過度殺滅法);

②檢查代表性產品最終滅菌的驗證/再驗證/或階段性評價;

③對于選定的產品,確認生產中使用的參數和裝載方式與驗證的一致性;

④確定滅菌循環如何被記錄、監測和審閱;

⑤檢查滅菌操作中的偏差或異常數據,這些情況可能表明工藝性能的不一致性。

免费观看黄页网址大全 (5)直接接觸藥品的包裝材料和工藝設備的滅菌和除熱原,具體審核以下內容:

免费观看黄页网址大全 ①直接接觸藥品的包裝材料、無菌生產中與無菌產品或組件接觸設備的滅菌和除熱原工藝驗證/再驗證;

②檢查企業每個裝載是否符合驗證參數(裝載方式,循環參數);

免费观看黄页网址大全 ③所購買的沒有預滅菌或預硅化的膠塞可能需要在使用前除熱原和硅化。熱原可以通過用注射用水反復沖洗去除。驗證需要能證明成功降低3個log值的細菌內毒素。當企業自己進行膠塞硅化操作時,應驗證清洗后的硅油量能符合預定的接受標準;

④使用清潔蒸汽滅菌膠塞。確認用于滅菌的清潔蒸汽是可接受的并且檢測過內毒素含量;

免费观看黄页网址大全 ⑤檢查相關操作和規程,確定企業是否需要再驗證滅菌和去熱原工藝;

免费观看黄页网址大全 ⑥檢查變更控制程序;

免费观看黄页网址大全 ⑦確認是否進行過重復處理;

免费观看黄页网址大全 ⑧評價微生物負荷水平:評估企業對工藝過程中微生物負荷的了解(如,外購的直接接觸產品的包裝材料),并且確認企業是否已充分驗證了清洗、干燥和滅菌的間隔時間以及滅菌至使用的間隔時間。取樣點(生產線上的位置)的確定和取樣方法應基于產品質量風險的評價。

(6)凍干工藝具體檢查以下內容:

①檢查產品凍干工藝的驗證;

②檢查產品是否符合凍干工藝關鍵參數;

③檢查凍干機產品裝載區和卸載區日常環境監測情況。對執行裝載和卸載的操作人員的監控情況;

免费观看黄页网址大全 ④觀察半加塞小瓶的轉運和裝載入凍干箱的操作,核實這些操作是否在A級潔凈區下進行,是否應用恰當的無菌技術。

(7)軋蓋(西林瓶密封)

免费观看黄页网址大全 ①軋蓋前的產品視為處于未密封狀態。西林瓶的密封直到軋蓋才算完成。

②應確認軋蓋操作環境是否符合要求。(根據已壓塞產品的密封性、軋蓋設備的設計、鋁蓋的特性等因素,軋蓋操作可選擇在C級或D級背景下的A級送風環境中進行。A級送風環境應當至少符合A級區的靜態要求)

③應觀察企業對軋蓋前加塞情況的檢查及相關處理措施,在C級或D級背景下的A級送風環境中進行軋蓋的,如加塞檢查不合格應予以剔除。

(8)燈檢

注射劑產品應燈檢。燈檢缺陷包括:破裂,可見異物和其他缺陷。具體應檢查以下內容:

免费观看黄页网址大全 ①確認企業有書面程序明確定義了從批產品中需剔除的不合格產品,以及不合格產品超出預定水平時需采取的措施;

②應定義缺陷產品的種類。每批產品檢查結果應該和建立的糾偏限度比較;

③評價預定糾偏限度的適用性和合理性;

免费观看黄页网址大全 ④評價企業對不合格品原因的調查,包括破裂和可見異物的不合格品;

⑤觀察燈檢過程;

⑥評價燈檢書面程序的充分性;

⑦按照建立的程序評價人員資質確認和再確認及設備確認情況(包括資質確認中參考樣品的使用)。

免费观看黄页网址大全 如果使用人工系統,確認人員是否經過培訓和資質確認以確保能夠在實際或模擬生產條件下識別并剔除不合格品。

如果使用自動或半自動系統,確認用于所有需檢查產品類型(如,無色瓶,棕色瓶,色水,懸浮液)的設備已完成確認且軟件程序或設備參數已經過驗證。如果設備是自動控制計算機化系統,需對該系統進行評估和驗證。

⑧評價企業取樣和檢查已燈檢產品的程序,評價燈檢的有效性以及達到不合格限度時需采取的行動。

(9)工藝時間限制具體檢查以下內容:

免费观看黄页网址大全 ①檢查是否建立不同生產環節時間限制的規定。必須包括:產品的配制和滅菌時間間隔、過濾工藝時間間隔、產品暴露在生產線上的時間間隔、無菌設備、直接接觸藥品的包裝材料的保存時間限制;

②檢查不同生產環節的時間限制是否有數據支持。微生物負荷量及內毒素負荷量必須在建立各生產環節時間限制時進行評估。

(10)批生產記錄具體檢查以下內容:

①檢查環境和人員監測數據,以及支持系統(如高效過濾器/空調凈化系統、注射用水、蒸汽發生器)、生產設備的相關數據。批記錄應包含完整的放行審核記錄;

免费观看黄页网址大全 ②對無菌生產工藝,應檢查企業是否記錄了關鍵區域(A級)的人為干預并由質量部門審核和評估;

免费观看黄页网址大全 ③檢查批記錄以確認包含了所有滅菌工藝的完整信息。

免费观看黄页网址大全 (11)最終滅菌產品與非最終滅菌產品的共線生產

免费观看黄页网址大全 最終滅菌產品與非最終滅菌產品所要求的生產操作環境不同,生產過程中所需的無菌控制要求也不同。相較最終滅菌產品,非最終滅菌產品的控制要求嚴格得多。因此,原則上不建議上述兩類產品共線生產。如企業采取最終滅菌產品與非最終滅菌產品的共線生產方式,應重點檢查以下內容:

免费观看黄页网址大全 ①企業是否對廠房、生產設施和設備共用的可行性進行評估,并有相應評估報告。評估時除考慮藥品的特性、工藝和預定用途等因素外,是否考慮如何避免這兩類產品共線生產可能引起的無菌確保程度的降低(污染和交叉污染);

②是否根據評估結果進行相應的清潔驗證,驗證結果是否能證明生產設備清潔符合要求;

免费观看黄页网址大全 ③是否根據評估結果,采取有效控制措施確保產品無菌保障水平,如兩類產品采取階段性生產方式等;

④生產最終滅菌產品時生產控制要求及生產后生產設備、容器具的清潔滅菌應與生產非最終滅菌產品等同。避免因生產最終滅菌產品對非最終滅菌產品的無菌保障造成不利影響。

(12)環境和人員監測

免费观看黄页网址大全 參見“實驗室控制系統”項下。

(五)   包裝和貼簽系統

1、包裝和貼簽系統要防止混淆。

2、應確保標簽正確,批號、生產日期和有效期等信息準確。對打印批號采取合適的監控措施,防止漏印或印刷錯誤等。

3、應進行物料平衡檢查,核對待包裝產品、印刷包裝材料以及成品數量有無顯著差異,應重點關注標簽平衡。產品的產量及在包裝和貼簽操作期間的不合格產品的數量都應記錄在批記錄中。

4、無菌產品分裝封口后應及時貼簽,容器未能及時貼簽時,應有足夠的控制措施確保正確識別產品。

5、無菌產品的容器密封系統應能防止微生物侵入。

應當確保包裝和貼簽操作不對產品完整性引入風險(例如,包材或封口的損壞會影響包裝的完整性)。確保包裝系統能夠充分保護產品,免受儲存、運輸和使用過程中可預見的外部因素導致的產品污染或變質(例如:運輸中沒有適當保護而導致破損的藥瓶;包裝袋的針孔式泄漏;無菌原料抗生素和大容量注射劑包裝袋的針孔式泄漏;空運過程中壓力變化引起的大規格無菌原料藥鋁罐膠圈脫落)。

免费观看黄页网址大全 (1)應當選擇適合的密封構件,如:瓶口、膠塞尺寸的檢查,減少泄漏的風險。

(2)密封完整性測試,無菌藥品包裝容器的密封性應當經過驗證。具體包括以下內容:

免费观看黄页网址大全 ①模擬生產過程的挑戰性驗證;

免费观看黄页网址大全 ②密封完整性驗證方案的設計應模擬滅菌程序、產品的處理、貯存及它們對容器/膠塞系統的影響。有必要進行物理、化學及微生物學的挑戰性驗證;

免费观看黄页网址大全 ③在最嚴格條件下完整性的證據;

免费观看黄页网址大全 ④密封完整性應當用產品在最嚴格滅菌條件下的數據來證實。應證明產品經最長時間滅菌后,容器/膠塞系統依然保持密封完整性;

免费观看黄页网址大全 ⑤多腔室密封系統要求;

(3)如果一個容器由互相獨立的多個腔室組成,每個腔室中所裝的均是無菌藥品。應分別對這些腔室的完整性進行驗證與評估。

①試驗的靈敏度。應進行密封完整性驗證或檢查,并說明方法的靈敏度。

②應確認產品有效期內的密封完整性。

③抽真空狀態下密封產品的真空度檢查。

對于真空狀態下密封的產品,可以采用真空度測試儀定期抽查產品的真空度,如選取有效期內0、 6、 12和24個月的產品進行測試,并將測試的真空度進行比較和趨勢分析。具體測試的時間點和數量,可基于產品有效期及密封的可靠性的風險評估來確定。

(4)密封組件的供應商,如膠塞、玻璃瓶和鋁蓋等,需要定期審計,確保其質量穩定可靠。在密封系統的部件發生變更時,必須評估其對密封系統完整性的影響,必要時重新進行密封完整性驗證。

(5)熔封的產品(如玻璃安瓿或塑料安瓿)應進行的檢漏試驗,其它包裝容器的密封性應當根據操作規程進行抽樣檢查。

6、其他

追溯冷藏或控溫產品室溫下的暴露時間(如貼簽前冷藏產品的升溫時間)。

(六)   實驗室控制系統

除對實驗室常規檢查外,應重點關注無菌檢查、微生物檢查、細菌內毒素檢查的條件及人員操作。包括環境檢測及無菌操作人員表面微生物監測樣品的采集,確認實驗室及生產環境條件,人員按要求進行無菌操作等。

1、無菌檢查(或微生物檢查):

(1)取樣代表性:抽驗樣品應能代表整個生產批次和生產條件(如最冷點),包括取樣量和檢驗量;

(2)方法學驗證:由于不同藥物活性成分/輔料特性的不同(可能具有抑菌性等),應針對產品進行無菌(或微生物)方法驗證;

(3)培養基促生長試驗:試驗用菌種的來源、保藏、傳代應符合要求;

(4)培養時間和溫度:應嚴格按照經驗證的方法或法規規定的方法進行控制和記錄。

2、細菌內毒素試驗:

(1)根據產品特性開展細菌內毒素試驗方法確認/驗證工作;

免费观看黄页网址大全 (2)樣品代表性:原輔料、直接接觸藥品的包裝材料、中間產品、成品樣品的采集; 

(3)適宜的試驗設施(參見中國藥典)。

3、實驗室與生產環境監測:

免费观看黄页网址大全 企業應制訂有效的環境監測的書面規程,涵蓋懸浮粒子、浮游菌、沉降菌、表面微生物檢測,包括對空氣、地面、墻面、設備表面以及與無菌產品、直接接觸藥品的包裝材料接觸的表面環境的監測要求。

①企業是否根據空氣凈化系統確認的潔凈度級別進行風險評估,確定取樣點的位置并進行日常動態監控,包括A級潔凈區的懸浮粒子、微生物等在線監測;

②是否對A級潔凈區內關鍵操作的全過程中(包括設備組裝操作)進行懸浮粒子監測,明確檢測頻率及取樣量,以便及時發現所有人為干預、偶發事件及任何系統的損壞情況;

③制定的環境監測規程是否清楚描述監測取樣及測試方法,是否包括以下要素:懸浮粒子測試儀(采樣管長度、等動力學取樣頭)、取樣量、浮游菌采樣器、接觸平皿法(接觸碟)、棉簽擦拭法、培養基的選擇、培養皿暴露時間、培養時間和溫度;是否制訂適當的懸浮粒子和微生物警戒限度和糾偏限度,是否對環境監測結果進行趨勢分析及評估。操作規程中是否詳細說明結果超標時需采取的糾偏措施。

免费观看黄页网址大全 4、人員監測:

免费观看黄页网址大全 檢查企業對進入關鍵區域人員監測的范圍、頻次是否合理。手套和操作服表面是人員監測的關鍵,其取樣點的選擇應基于產品受污染的風險程度而設定。應基于風險對操作人員進行檢查,并對不良趨勢分析結果進行調查。

免费观看黄页网址大全 5、消毒劑的效力:

免费观看黄页网址大全 檢查企業是否對消毒劑的適用性、有效性、局限性進行評估。企業應對消毒劑對不同材料表面的消毒有效性(包括消毒劑與材料表面接觸時間等關鍵參數)進行研究并對所用消毒劑的效果進行確認。

消毒劑具有局限性,不能有效抑制所有類型的微生物,應注意選取兩個以上不同類型的消毒劑。

免费观看黄页网址大全 6、菌種鑒定:

免费观看黄页网址大全 無菌檢查、培養基模擬灌裝、環境監測等的樣本中發現染菌時,需對菌種進行進一步分析,對菌種進行鑒定,以確定染菌來源,有助于采取有效預防控制措施。

免费观看黄页网址大全 關注是否有書面規程規定菌種鑒定的方法,內容是否包括菌種采集、純化、菌落形態學觀察、細胞形態學觀察、革蘭氏染色、氧化與發酵試驗、接觸酶與氧化酶試驗等環節。

免费观看黄页网址大全 7、微生物培養基:

包括測試用培養基(無菌檢查、原材料檢驗、除菌預過濾、環境監測、培養基模擬灌裝等)的制備、滅菌和促生長試驗。必要時,應消除消毒劑和殘留產品對培養基的影響。

8、生物指示劑(BI):

免费观看黄页网址大全 生物指示劑應按照供應商提供的信息儲存和使用。如未按照供應商提供的信息使用,或供應商未提供相應信息,則企業應對每批生物指示劑確認D值后使用。

9、無菌檢驗結果超標(OOS)調查:

應檢查企業無菌試驗、培養基模擬灌裝和細菌內毒素試驗OOS的調查。同時檢查環境/人員監測結果的警戒限度和糾偏限度,以識別和確定企業對OOS或趨勢的反應。因無菌試驗對檢測批次污染敏感性的局限性,任何無菌OOS問題都應在企業質量部門監督和批準下進行的調查。應檢查并評估企業OOS調查及隨后的處置過程。只有確認陽性結果是由明顯的實驗室差錯引起時,才能判定初始檢驗結果無效。

10.實驗記錄:

微生物實驗室產生的數據對評價最終產品的無菌確保非常關鍵。應檢查企業檢驗數據的完整性、數據與產品質量相關性的分析(如趨勢報告),以及是否及時通知相關部門進行基于科學的決策,確保企業處于持續的控制狀態。


五、參考文獻 

免费观看黄页网址大全 [1]  FDA,COMPLIANCE PROGRAM GUIDANCE MANUAL, PROGRAM 7356.002A: STERILE DRUG PROCESS INSPECTIONS,November 2012

[2] 《藥品生產質量管理規范(2010年修訂)》(衛生部令第79號),2011年1月17日

[3] 國家食品藥品監督管理局,關于發布《藥品生產質量管理規范(2010年修訂)》無菌藥品等5個附錄的公告,2011年2月24日

免费观看黄页网址大全 [4] 國家食品藥品監督管理局認證管理中心 《藥品GMP指南》,中國醫藥科技出版社,2011年8月

[5]  PDA 技術報告第1號(2007年修訂)濕熱滅菌工藝驗證:滅菌循環設計、開發、確認和持續控制

[6] 關于隔離器技術和吹灌封系統的更多信息可參見FDA2004無菌生產工藝指南。  

[7]  中國藥典。

 

下一個:沒有資料

理念原則

技術純熟 專業精湛 用戶至上 信譽為本

核心價值觀

專業 專注 誠信 共贏

聯系我們

聯系人:袁先生
手機:15962145986
電話:0512-65800532
傳真:0512-65860539
郵箱:baokangjx@163.com
QQ:1124353531
地址:江蘇省昆山市德昌路399號
版權所有:蘇州免费观看黄页网址大全有限公司